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科普日常 | 双特异性BCMA/CD24 CAR - T 细胞疗法为多发性骨髓瘤治疗带来新希望

发布时间:2024-11-06    浏览量:0




多发性骨髓瘤是一种严重威胁患者生命健康的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来治疗手段不断发展,但患者的复发问题仍然是一大挑战。


在多发性骨髓瘤的治疗中,免疫疗法尤其是 CAR - T 细胞疗法已成为研究热点。其中,针对 B 细胞成熟抗原(BCMA)的 CAR - T 细胞疗法虽然显示出较高的响应率,但患者的持久治愈率却不尽如人意。这主要是因为治疗后仍有一小部分残留的骨髓瘤细胞会引发复发,而这些残留细胞往往具有一些特殊的性质。今年初,一项关于双特异性 BCMA/CD24 CAR - T 细胞的研究取得了重要进展,为多发性骨髓瘤的治疗带来了新的曙光。该研究发表在Nature Communications上。


图 | 文章首页截图

研究发现,经过 BCMA - CAR - T 治疗后,残留的骨髓瘤细胞呈现出低分化特征,并且表达一些干细胞样基因,其中就包括 CD24。CD24 阳性的骨髓瘤细胞在 BCMA - CAR - T 治疗后的残留细胞中占比较大(如图2所示)。基于这一发现,研究人员着手开发针对 CD24 的 CAR - T 细胞,并探索其对骨髓瘤细胞的作用。

图 | 多发性骨髓瘤治疗后CD24阳性细胞比例升高

研究人员首先构建了 CD24 - CAR - T 细胞,并对其进行了一系列的体外和体内实验。结果显示,CD24 - CAR - T 细胞能够阻断 CD24 - Siglec - 10 通路。在肿瘤微环境中,CD24 是一个重要的检查点分子,它与巨噬细胞上的 Siglec - 10 结合会导致免疫细胞抑制,从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。而 CD24 - CAR - T 细胞打破了这一 “枷锁”,不仅促进了巨噬细胞对骨髓瘤细胞的吞噬清除,还使巨噬细胞极化为 M1 样表型,增强了机体的抗肿瘤免疫反应。

体内实验中CD24-CAR-T细胞靶向MM,并促进巨噬细胞吞噬清除功能




在体外实验中,CD24 - CAR - T 细胞与骨髓瘤细胞系共培养时,表现出高效的杀伤能力。随着效应细胞与靶细胞比例的增加,肿瘤细胞的裂解比例也显著提高。同时,细胞因子的释放量也明显增加,进一步证明了其强大的抗肿瘤活性。在原发性人骨髓单核细胞样本中,CD24 - CAR - T 细胞治疗后,相关肿瘤细胞标记物的表达显著降低,表明其能够有效杀伤原发性骨髓瘤细胞

CD24-CAR-T细胞体外杀伤CD24过表达的MM细胞




为了进一步提高治疗效果,研究人员又构建了双特异性 BCMA - CD24 - CAR - T 细胞。这种双特异性 CAR - T 细胞兼具了针对 BCMA 和 CD24 的双重靶向能力,能够同时作用于大量的肿瘤细胞和耐药的骨髓瘤细胞。实验结果表明,与单一靶向的 CAR - T 细胞相比,双特异性 BCMA - CD24 - CAR - T 细胞在体外和体内都展现出了更优异的抗肿瘤功效。

体外实验中,双特异性BCMA/CD22 CAR-T相对于单靶点CAR-T细胞具有更强的杀伤作用和促进巨噬细胞吞噬清除功能




在小鼠模型实验中,双特异性 CAR - T 细胞能够显著减少肿瘤负担,延长小鼠的生存期。通过生物发光成像技术可以直观地看到,接受双特异性 CAR - T 细胞治疗的小鼠体内肿瘤得到了有效的控制,甚至接近完全清除。同时,治疗过程中未观察到明显的毒副作用,小鼠的体重也保持稳定,这表明该疗法具有良好的安全性和耐受性

双特异性CAR-T细胞体内清除MM细胞




这项研究的成果为多发性骨髓瘤的治疗提供了一种新的思路和方法。双特异性 BCMA/CD24 CAR - T 细胞疗法有望成为一种更有效的治疗手段,为广大多发性骨髓瘤患者带来新的希望。然而,从实验室研究到临床应用还有一段路要走,需要进一步的研究和临床试验来验证其安全性和有效性。但无论如何,这一研究成果都让我们在抗击多发性骨髓瘤的道路上又迈进了一步。



参考文献

Sun F, Cheng Y, Wanchai V, Guo W, Mery D, Xu H, et al. Bispecific BCMA/CD24 CAR-T cells control multiple myeloma growth. Nat Commun. 2024 Jan 19;15(1):615. doi: 10.1038/s41467-024-44873-4. PMID: 38242888; PMCID: PMC10798961.

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